Existe-t-il une médullo-protection pharmacologique ?

Lésion médullaire secondaire

L’ischémie médullaire post-traumatique provoque une libération massive de glutamate, principal neurotransmetteur excitateur qui se fixe sur les récepteurs post-synaptiques NMDA (N-Méthyl-D-Aspartate). L’œdème cytotoxique est lié à l’accumulation du sodium précédant l’augmentation du calcium intracellulaire, l’activation de protéases cytoplasmiques et la nécrose cellulaire. De même, la reperfusion post-ischémique crée des métabolites toxiques de l’oxygène (et de l’azote) qui provoquent une altération de la membrane cellulaire par une peroxydation lipidique et une destruction de l’ADN. Les deux composantes neurotoxiques sont synergiques pour induire la lésion médullaire secondaire extensive. La réaction inflammatoire locale et les anomalies du métabolisme énergétique favorisent la lésion des neurones dont l’apport en oxygène et en nutriments est limité. Les cicatrices médullaires ultérieures sont composées d’astrocytes associés à des cellules gliales, d’oligodendrocytes, des fibroblastes et de cellules de l’inflammation. La réaction astrogliale est liée à une hyperplasie ou prolifération cellulaire et à une hypertrophie par surexpression de protéines du cytosquelette astrocytaire. Les astrocytes modifiés sont une entrave à la régénération neuronale par un effet mécanique de barrière et par la synthèse de molécules inhibitrices de croissance. Inversement, l’absence de réaction astrocytaire favorise l’infiltration cellulaire, l’apoptose et la production de cytokines pro-inflammatoires. 
L’administration de médicaments destinés à lutter contre les facteurs de nécrose cellulaire tardive constitue un adjuvant thérapeutique classique au décours d’un traumatisme vertébro-médullaire. Les inhibiteurs calciques (la nimodipine en association avec une expansion volémique), les antagonistes opiacés (la naloxone), les antagonistes des récepteurs NMDA (la gacyclidine), les gangliosides (GM-1) et surtout les corticoïdes (la méthylprednisolone) ont été employés seuls ou en association au cours de la prise en charge des lésions médullaires cliniques. Les résultats de ces essais sont en général décevants.

Glucocorticoïdes

L’effet des glucocorticoïdes, en particulier la méthylprednisolone, a été souvent étudié sur les conséquences du traumatisme médullaire expérimental. Quelques-unes de leurs propriétés paraissent adaptées à certains aspects de la physiopathologie des lésions médullaires secondaires : pouvoir stabilisant de membrane, réduction de l’œdème vasogénique, protection de la barrière hémato-méningée, augmentation du débit sanguin médullaire, inhibition de la libération d’endorphines, chélation des radicaux libres, limitation de la réaction inflammatoire. 
L’utilisation chez l’homme de la méthylprednisolone après un traumatisme médullaire a été dominée par les trois études NASCIS (National Acute Spinal Cord Injury Study) avec leur suivi respectif à un an d’évolution. L’étude NASCIS I a inclus 330 patients répartis en deux groupes selon le traitement : 1000 mg/24 h ou 100 mg/24 h pendant 10 j. Cette étude sans groupe placebo n’a révélé aucune différence de récupération motrice ou sensitive entre les deux groupes à 6 semaines, 6 mois et un an d’évolution. L’étude NASCIS II a inclus 487 patients répartis en trois groupes : méthylprednisolone (30 mg/kg iv en 60 min, puis 5,4 mg/kg/h pendant 23 h), naloxone (5,4 mg/kg iv en 60 min, puis 4 mg/kg/h pendant 23 h) ou un placebo. Une amélioration de la motricité et de la sensibilité a été notée à 6 mois d’évolution chez les patients recevant la méthylprednisolone moins de 8 h après le traumatisme par comparaison avec les patients recevant le stéroïde plus de 8 h après le traumatisme, la naloxone ou le placebo. Après un an d’évolution, le bénéfice limité à la motricité était noté chez 62 des 487 patients. Il s’agissait des blessés ayant reçu la méthylprednisolone moins de 8 h après le traumatisme et présentant un tableau clinique particulier : paraplégie avec anesthésie complète ou paraparésie avec perte de sensibilité variable. En revanche, les patients ayant reçu la méthylprednisolone ou la naloxone plus de 8 h après le traumatisme avaient une moins bonne récupération que ceux du groupe placebo. L’étude NASCIS III a inclus 499 patients répartis en trois groupes : méthylprednisolone (30 mg/kg iv en 60 min, puis 5,4 mg/kg/h pendant 23 h), méthylprednisolone (30 mg/kg iv en 60 min, puis 5,4 mg/kg/h pendant 47 h) ou un lazaroïde, le mesylate de tirilazad. Une amélioration de la motricité a été notée à 6 semaines et à 6 mois chez les patients recevant une perfusion prolongée de méthylprednisolone par rapport aux patients des deux autres groupes ; cette amélioration était significative lorsque le stéroïde était administré entre 3 et 8 h après le traumatisme. À un an d’évolution, l’état neurologique (examen clinique et récupération fonctionnelle) des patients des trois groupes était identique. Les auteurs de NASCIS III suggéraient que la durée du traitement devrait être proportionnelle au délai de mise en œuvre : 24 h pour une première administration avant la 3e heure suivant le traumatisme et 48 h pour une première administration entre la 3e et la 8e h après le traumatisme. Une augmentation de l’incidence des infections de la plaie opératoire et des hémorragies digestives était notée chez les patients recevant la méthylprednisolone au cours de NASCIS II ; la fréquence des sepsis sévères et des pneumopathies était plus élevée chez les patients recevant la forte posologie de méthylprednisolone au cours de NASCIS III. 
Les faiblesses des études NASCIS ont été largement soulignées : largesse des critères d’inclusion (absence de définition d’un niveau pour pouvoir éliminer les syndromes de la queue-de-cheval ou les syndromes mixtes, absence d’exigence d’une atteinte motrice significative), absence de groupe placebo dans NASCIS I et emploi d’un autre médicament pour le troisième groupe de NASCIS II et NASCIS III, prise en charge médico-chirugicale non standardisée au sein des centres et entre les centres, évaluation du bénéfice moteur par un score particulier (six groupes de muscles), présentation des résultats limitée au côté droit des patients, absence d’étude de la récupération fonctionnelle (Functional Independence Measure, FIM), caractéristiques de l’analyse statistique. Les critiques statistiques ont particulièrement visé NASCIS II : erreurs d’interprétation, simplification de l’analyse par sous-groupes, présentation incomplète et inadéquate des risques relatifs, analyse post hoc des résultats limitée à 127 patients. Les études NASCIS sont ainsi considérées au mieux comme des études randomisées avec faible puissance (niveau III), voire comportant des biais inacceptables pour supporter une recommandation de pratique. 
Plusieurs études randomisées et contrôlées ou cas-témoins ou rétrospectives, concernant plus de 1000 patients, n’ont pas confirmé les effets bénéfiques de la méthylprednisolone sur la motricité et la récupération fonctionnelle, décrits dans NASCIS II et NASCIS III. Inversement, l’effet néfaste du traitement sur l’immuno-compétence, les complications infectieuses (en particulier respiratoires), les hémorragies digestives et la durée de séjour sont fréquemment décrits.

Autres traitements

Les antagonistes des récepteurs NMDA 
Une étude (étude FLAMME) de phase II, multicentrique, française a inclus 280 patients répartis en quatre groupes : gacyclidine (deux doses à 4 h d’intervalle de 0,005, 0,010 ou 0,020 mg/kg) ou placebo. L’étude concernait des traumatismes médullaires sévères (72 % de lésions complètes) chez des patients bénéficiant d’une prise en charge médico-chirurgicale standardisée et recevant le traitement moins de 2 h après le traumatisme. L’évolution de 228 patients a été suivie à un an. Aucune différence de l’état sensitivo-moteur évalué par le score ASIA et de la récupération fonctionnelle évaluée par la FIM n’a été constatée entre les traitements. Toutefois, un gain bilatéral de deux métamères, soit 23 points dans la composante « motricité » du score ASIA, a été mis en évidence à 30 jours du traumatisme, chez les patients présentant une lésion cervicale incomplète et recevant la plus forte dose de gacyclidine, par comparaison avec ceux recevant le placebo. Le gain moteur atténué persistait à un an (1,5 métamères, soit 15 points ASIA) alors que le gain sensitif avait disparu. Le nombre réduit de patients dans chaque sous-groupe n’a pas permis de conclusion formelle. L’absence de gain moteur chez les patients présentant une lésion thoracique incomplète a été attribuée à la faiblesse du score ASIA pour l’analyse des phénomènes survenant entre T2 et L1 et à l’existence du gradient rostro-caudal des récepteurs NMDA.
Les gangliosides 
Ces acides glycolipidiques, sont des composants majeurs du feuillet externe de la membrane cellulaire au niveau du système nerveux central. Le ganglioside GM-1 a des propriétés protectrices vis-à-vis de l’agression in vivo des cultures de neurones granulaires de cervelet et in vitro pour des modèles encéphaliques de lésion ischémique, toxique ou traumatique. Le GM-1 a été peu étudié au décours des traumatismes médullaires expérimentaux. L’utilisation chez l’homme du ganglioside GM-1 au décours d’un traumatisme médullaire a fait l’objet de deux études. La première a inclus 34 patients répartis en deux groupes : GM-1 (100 mg/j pendant 18 à 32 j) ou placebo. Le traitement était administré à la fin d’une corticothérapie (méthylprednisolone : 250 mg iv bolus, puis 125 mg toutes les 6 h pendant 72 h). Cette étude sans véritable groupe placebo a mis en évidence un effet bénéfique du traitement sur le score « motricité » ASIA à un an, attribué à une récupération des muscles paralysés plus qu’à une augmentation de la force des muscles parétiques. La seconde étude a inclus un plus grand nombre de patients (797) : 760 d’entre eux ont été étudiés et répartis en trois groupes : GM-1 (300 mg en dose de charge, puis 100 mg/j pendant 56 j ou 600 mg en dose de charge, puis 200 mg/j pendant 56 j) ou placebo. Tous les patients ont reçu de la méthylprednisolone selon les modalités de NASCIS II et ont bénéficié d’une prise en charge médico-chirurgicale standardisée. L’évolution a été suivie sur une période d’un an. Aucune différence n’a été constatée en fin d’étude en termes de classification de Benzel et de score ASIA, même si une évolution favorable était plus rapidement constatée dans les groupes de patients traités par le GM-1. Aucun effet néfaste n’a été observé au cours de ces études.
L’érythropoïétine 
Elle appartient à la superfamille des cytokines de type 1. La protéine et son récepteur (EPOr) sont exprimés dans le système nerveux central, en particulier dans la moelle et cette expression est modulée par l’hypoxie. L’érythropoïétine a un effet protecteur in vitro sur les cultures de neurones subissant une agression excitotoxique et une privation en sérum ou en facteur de croissance. Cet effet protecteur existe également in vivo dans des modèles d’ischémie neuronale, en particulier traumatique. Cet effet paraît lié à la promotion de la signalétique de survie intracellulaire, à la réduction du calcium intracellulaire, à la diminution de production du monoxyde d’azote, et aux effets anti-oxydants et anti-inflammatoires. L’administration d’érythropoïétine humaine recombinée (Eprex®, 350, 800 ou 1000 U/kg versus un placebo) par voie intrapéritonéale immédiatement après la reperfusion d’une ischémie médullaire expérimentale chez le lapin (clampage aortique de 20 min) améliore la récupération neurologique au réveil. Cet effet correspond à une réduction de l’apoptose neuronale, étudiée en immunohistochimie. L’effet neuroprotecteur de l’érythropoïétine a été étudié dans deux modèles de traumatisme médullaire chez le rat : le clampage médullaire et l’impact. L’érythropoïétine intrapéritonéale administrée immédiatement après la lésion médullaire, améliore la récupération neurologique ; celle-ci est plus tardive après impact qu’après clampage.Laposologiede5000U/kgeninjectionuniqueouquotidiennependant 7 jours a des effets bénéfiques plus marqués que 500 U/kg en injection quotidienne pendant 7 jours. Au-delà du bénéfice clinique, le traitement réduit la cavitation médullaire, l’infiltration cellulaire et l’apoptose neuronale.

RECOMMANDATIONS 


1. La corticothérapie. En termes de médullo-protection pharmacologique, aucune étude n’a démontré l’efficacité d’un médicament en particulier la méthylprednisolone. La corticothérapie à la posologie préconisée par l’étude NASCIS II n’est pas recommandée au décours d’un traumatisme vertébro-médullaire, car les effets secondaires néfastes sont plus évidents que le bénéfice neurologique (grade D). Cette recommandation s’applique également aux patients victimes d’un traumatisme médullaire sur une myélopathie chronique associée à une anomalie du canal spinal (grade D).

2. Contrôle de la glycémie. Alors qu’il existe des preuves expérimentales et cliniques d’un effet néfaste de l’hyperglycémie sur la sévérité des lésions cérébrales et la survenue de polyneuropathies acquises en réanimation, son rôle néfaste dans une lésion médullaire a été moins étudié. Fréquente au décours d’un traumatisme médullaire, l’hyperglycémie favorise le vasospasme, l’agression oxydative et l’acidose lactique. Elle entrave la régénération axonale et facilite la peroxydation lipidique des membranes cellulaires. Les résultats des études cliniques en diabétologie, en traumatologie encéphalique et chez les patients non traumatisés hospitalisés en réanimation, permettent de recommander le contrôle étroit de la glycémie chez le blessé médullaire (grade E).

3. Recherche pharmacologique. Le sujet de la médullo-protection post-traumatique justifie de nouvelles études au cours desquelles la prise en charge médicale et chirurgicale des patients serait standardisée alors que les lésions médullaires primaires et secondaires seraient analysées par les nouvelles méthodes d’imagerie pour évaluer l’éventuel effet bénéfique d’un traitement en complément de l’examen clinique.